Utilizări tradiționale
Dacă în zona Pacificului frunzele de Taxus brevifolia se foloseau în scop preventiv sub forma infuziei, în Europa, decoctul din ace de Taxus baccata era folosit intern ca vermicid, antiepileptic, antiinflamator în amigdalite, antidifteric, pentru stimularea fluxului menstrual și ca avortiv. Extern se aplica pentru proprietățile cicatrizante.
În India, același decoct era folosit ca anticoncepțional.
Taxus baccata, care inițial creștea spontan în zonele înalte din Europa, a fost decimată încă de timpuriu, deoarece lemnul de tisă dur, dar elastic îl făcea o materie primă ideală pentru producerea arcurilor și săgeților. De altfel, denumirile populare ale speciei în limba germană și engleză provin de la două rădăcini – „îw” și, respectiv, „eow” -, însemnând arc din lemn de tisă.
Nu este deci de mirare că mumia vânătorului Otzi descoperită la sfârșitul secolului XX, păstrată prin congelare în gheața din zona alpină Otztal din Austria (despre care cercetătorii cred că se afla acolo încă din epoca de piatră, de acum 5.000 de ani), era dotată cu arc și săgeți din lemn de tisă.
Mai târziu, în Evul Mediu a luat naștere așa-numitul arc lung, care atingea o lungime de până la 2 m și era confecționat din același lemn de tisă, catalogat astăzi de experții în arta militară ca fiind „bomba atomică a timpului”.
Această armă a adus în anul 1346 victoria englezilor asupra excepționalei armate de cavalerie franceză la Crecy-en-Ponthieu în cursul Războiului celor Două Roze. În plus, acțiunea devastatoare a acestor arme mortale era sporită și prin impregnarea vârfurilor săgeților, dar și ale lăncilor în extracte de tisă.
Astfel, necesarul de lemn de tisă a devenit atât de mare, încât în unele țări a fost interzisă tăierea speciei începând cu anul 1600. Acesta este motivul pentru care în Europa specia este atât de rară în flora spontană.
Toxicitatea tisei, cunoscută și sub numele de arborele morții, a fost recunoscută încă din Antichitate, extractele fiind utilizate ca arme pentru făptuirea unor crime, dar și în scop suicidar.
Așa, de exemplu, Cezar menționa că unul dintre ducii germanilor eburoni din zona Aachen, nevrând să se predea romanilor, s-a otrăvit în anul 53 î.Hr. cu o fiertură de tisă.
La noi în țară, din frunze de tisă, muștar, usturoi și oțet se prepara o pastă care se administra vitelor contra turbării, după care li se lua sânge din două vene de la grumaz.
Acțiuni farmacologice și întrebuințări
Ambele medicamente, paclitaxelul și docetaxelul, acționează la nivelul fusului mitotic prin reacția cu tubulina celulară când se formează microtubuli nefuncționali. Mecanismul intim de acțiune este total nou, unic, crescând practic atât rata, cât și cantitatea de microtubuli asamblați, stabilizând polimerii tubulinei și nepermițând depolimerizarea acesteia.
Deoarece microtubulii sunt asociați unei multitudini de procese celulare cruciale, cum ar fi migrarea cromozomilor în celulă, menținerea formei celulare, motilitatea celulei și transportul intracelular, funcționarea normală a celulei este întreruptă.
Inhibarea depolimerizării polimerilor de tubulină la monomer oprește replicarea celulară în faza G2/M a ciclului, mod de acțiune total diferit față de cel cunoscut pentru alcaloizii din Vinca sau derivații de podofilotoxină, care inhibă polimerizarea tubulinei.
Taxol® se folosește în tratamentul carcinomului ovarian metastazat la nonrespondenți la cisplatin și în carcinomul mamar metastazat care nu răspunde la antracicline, dar și în cazul cancerelor bronșice și de prostată, în timp ce Taxotere® se recomandă la paciente cu carcinom mamar care nu răspunde la chimioterapie.
În afara indicației anticanceroase, paclitaxelul se folosește alături de imunosupresivul Sirolimus pentru obținerea unor generații moderne de stenturi care împiedică restenozarea.
Dispozitivul (purtând denumirea de Taxus®-Stent) se utilizează în cazul coronaro-angio-plastiilor transluminale percutane cu implantare de stent, care poate produce o lezare vasculară endotelială, urmarea fiind o reacție tisulară locală, care în decurs de 6 luni duce la o restenoză.
Stentul de acest tip eliberează o substanță antiproliferativă (în cazul de față paclitaxelul) din stratul de polimer care acoperă dispozitivul, încetinindu-se endotelizarea și hiperplazia intimei, care conduc în final la restenozare.
Studiile pe termen lung efectuate cu acest dispozitiv au condus la obținerea unor rezultate promițătoare.
Descriere botanică
Speciile de Taxus sunt gimnosperme dioice din familia Taxaceae, sempervirescente, scoarța trunchiului și a ramurilor fiind roșie-brună până la gri-brună.
După fecundare, floarea femelă se transformă într-o sămânță dură, verde până la neagră-brună, înconjurată de un aril roșu, moale, dulce și mucilaginos.
Pentru industria de medicamente se utilizează cetina (mai puțin scoarța) provenită de la două specii: Taxus brevifolia și Taxus brevifolia L.
Taxus brevifolia Nun. (sin. Taxus baccata ssp. brevifolia [Nutt.] Pilger; T. baccata var. brevifolia [Nutt.] Koehne), cunoscută sub denumirea de tisă de Pacific, este o specie cu creștere lentă, care atinge 15-25 m înălțime, iar diametrul trunchiului are între 50 și 140 cm.
Trunchiul este răsucit, cu ramuri orizontale, iar coroana este conică. Frunzele aciculare au nervura mediană evident invaginată, culoarea fiind pe țața superioară galbenă-verzuie-închis și pe fața inferioară verde-deschis cu două dungi albe late.
Frunzele sunt lungi de 8-35 mm și late de 1-3 mm. Scoarța purpurie până la purpurie-brună este foarte subțire, netedă, cu un ritidom solzos roșu-brun, solzii având aspectul și consistența papirusului.
Florile mascule și femele simple sunt plasate pe exemplare diferite, înflorind în perioada aprilie-iunie, maturarea fructelor producându-se din septembrie până în octombrie. Lemnul este dur și greu.
Arealul de răspândire spontană se întinde în statele Oregon și Washington, dar și în zonele de coastă și de munte din California, Idaho, Montana, nord-vestul Americii, de-a lungul coastei din Columbia Britanică până în Alaska.
Specia crește preferențial în umbra pădurilor de conifere din genul Pseudotsuga și Tsuga, pe terenuri umede sau în locuri uscate și stâncoase, umbroase sau aflate în penumbră până la înălțimi de 1.500 m.
Taxus baccata L., cunoscută sub denumirea de tisă, are un port foarte apropiat de cel al speciei Taxus brevifolia. În ceea ce privește înălțimea, aceasta variază între 1 și 17 m, iar tulpina se ramifică deasupra pământului, astfel încât la vârste înaintate aceasta pare a fi formată din mai multe tulpini concrescute.
Scoarța, inițial roșie-brună, devine apoi gri-brună și prezintă un suber care se decojește în plăci subțiri. Coroana deseori partită este lung piramidală, larg rotunjită sau fără o formă bine definită, în funcție de varietatea de cultură. Ramurile sunt așezate orizontal sau orientate în jos pe tulpină.
Frunzele aciculare caracteristice coniferelor prezintă un striu central (nervură mediană invaginată); sunt lungi de 35 mm și late de 2 mm, așezate spiralat pe ramuri, fiind lineare cu vârful ascuțit, verzi închis pe fața superioară, lucioase, iar pe fața inferioară verzi-deschis, mate.
Ca și la tisa de Pacific, sămânța lungă de 6 mm este înconjurată de un aril roșu comestibil. Sămânța este brună-neagră și prezintă 2 canturi, mai rar 4. Perioada de înflorire este martie-aprilie, iar maturizarea fructelor se face din august până în octombrie.
Tisa este cultivată ca plantă ornamentală în parcuri și cimitire încă de pe vremea Romei antice, purtând în latină numele de taxus, care apoi a fost preluată de Linne ca denumire de gen. Acesta a adăugat baccata pentru definirea speciei, deoarece în latină fructelor de acest tip li se spune bacca, „bace”.
În medicina cultă actuală, cele două specii au pătruns venind din medicina tradițională a țărilor din insulele Pacificului, unde infuzia din frunze era folosită de femei pentru a preveni apariția unor cancere de sân și col uterin.
Plecând de la această utilizare tradițională, în 1960, Institutul Național pentru Cancer din SUA a inițiat, împreună cu Departamentul de Stat pentru Agricultură, un program în cadrul căruia au fost testate prin diverse tehnici în vitro 35.000 de plante în speranța identificării unor compuși cu acțiuni citostatice.
În cursul testărilor, un extract preparat din scoarța de T. brevifolia a dovedit o acțiune antitumorală remarcabilă, iar după izolarea sa în 1971, compusul bioactiv, taxolul, a intrat în terapeutică sub denumirea de paclitaxel.
Compoziție chimică
În cetina speciei Taxus brevifolia au fost identificați esteri diterpenici azotați, care din punct de vedere chimic sunt alcaloizi ciclici la care azotul este plasat în catena laterală. Este vorba despre așa-numiții taxani cu reprezentanții paclitaxel (130 μ/g drog), 10-dez-acetil-taxol, cefalomanină și 10-dezacetil-cefalomanină.
Alături de aceștia apar și esteri diterpenici liberi, cum ar fi: baccatina III, 10-dez-acetil-baccatina III, care aparțin structurii taxan și brevifoliolul cu structură abeotaxan.
Alte componete ar fi lignanele (izolaricirezinol, secoizolaricirezinol, izotaxirezinolul, izotaxirezinol-6-metilester), flavonoide (kemferol, cvercetol, izoranmetol). În scoarță apar și diterpenolignane, printre care brevitaxina.
În frunzele, semințele și scoarța de Taxus baccata există aceiași alcaloizi esteri cu azot exociclic menționați anterior: paclitaxel, cefalomanină și alți 11 derivați de taxol, unii glicozilați cu β-xiloză la C7.
În plus, produsele conțin derivații de taxan baccatina III și VI, precum și 10-dezacetil-baccatina. Lemnul de tisă nu conține alcaloizi esteri, ci doar derivați taxanici liberi, precum baccatinele I-V, apoi sequoit, β-sitosterol, ecdisteronă, derivaţi lignanici (izotaxirezinol şi 6-metileterul său, izolaricirezinol, secoizolaricirezinol).
În frunze apar biflavonoida sciadopitisina, catehina și betulozida.
Pentru obţinerea unui kilogram de paclitaxel se prelucrează 600 kg de scoarță de Taxus brevifolia, ceea ce reprezintă sacrificarea a aproximativ 1.000 de exemplare.
Din acest motiv s-au căutat căi pentru obținerea paclitaxelului în alt mod, printre ele utilizându-se modificările prin semisinteză ale baccatinei III, respectiv 10-dezacetil-baccatinei III, care există în cetina ambelor specii de tisă, care constituie un material vegetal regenerabil în anul următor.
O altă modalitate de obținere a taxolului este tehnologia prin culturi de celule de Taxus cuspidata, ciclul de cultură fiind de aproximativ 7 zile, iar materialul de cultură fiind regenerabil. În ultimii ani s-a comunicat și sinteza de taxol și taxan în culturi de țesuturi sau de celule de Corylus avellana L. (alune turcești).
Deoarece paclitaxelul este insolubil în apă, în perfuzia de uz parenteral trebuie să se adauge un agent de solubilizare în cantități care provoacă deseori reacții alergice. Această problemă a fost definitiv soluționată în 1993, forma solubilă fiind cunoscută sub denumirea de Taxol®.
În anul 1995 a urmat aprobarea medicamentului Taxotere®, care conține ca principiu citostatic docetaxelul, de semisinteză, care se solubilizează mult mai bine în apă și inhibă depolimerizarea microtubulilor de două ori mai intens decât paclitaxelul.
Siguranță în administrare
La administrarea unor decocturi sau a frunzelor de Taxus baccata poate apărea, în funcție de doză, o stare de rău, vertij, dureri intestinale, tulburări respiratorii, tahicardie, aritmie, pierderea cunoștinței, când în decurs de 24 h se instalează decesul prin oprirea respirației și a inimii în sistolă.
Doza letală pentru decoct se află la echivalentul a 50-100 de ace de tisă. Nu este cunoscută o terapie cauzală a intoxicației cu Taxus.
Intoxicații se mai produc la copii care sunt tentați să mănânce bacele de culoare roșie, dar în acest caz, condiția este zdrobirea și înghițirea semințelor cu un gust puternic amar. Toate organele plantei, exceptând arilul, conțin o combinație de mare toxicitate.
Alte utilizări
Lemnul rămas de la decojirea exemplarelor de Taxus brevifolia este folosit de populațiile indigene de pe coasta de nord-vest a Pacificului la obținerea de arcuri, sulițe, harpoane, padele, dar și farfurii și linguri.
Proveniență: Taxus baccata L., Taxus brevifolia Nutt.
Furnizează produsele: Paclitaxel, bacatina III