Utilizare tradiţională
Latexul plantei a fost folosit în mod tradiţional în Australia în tratamentul verucelor, al astmului, catarului, cancerelor dermice, stomacale, hepatice şi uterine. Trebuie acordată o atenţie deosebită la aplicarea latexului pe piele deoarece expunerea accidentală a ochilor poate fi fatală.
În ţările în care planta creşte spontan, latexul se aplica în medicina tradiţională, încă de acum câteva secole, pe negi, cheratoze şi alte modificări dermice, fiind considerat un remediu universal în toate formele de cancer dermic.
De asemenea, se folosea şi se foloseşte ca vezicant în medicina veterinară, în medicina umană europeană s-a folosit o gumirezină, Euphorbium, care se obţinea prin concretizarea la aer a latexului exsudat prin incizarea ramurilor speciei Euphorbia resinifera, originară din Maroc.
Conţinând esteri ai ingenanului (reziniferonol, reziniferatoxina), structural asemănători ingenolului, era utilizat ca vezicant extern mai ales în medicina veterinară.
Acţiuni farmacologice şi întrebuinţări
În terapeutica umană astăzi nu se mai utilizează latexul, ci doar preparate industriale care conţin fie ingenol mebutat, fie ingenol angelat prelucrat sub formă de cremă sau gel.
Pentru cei doi derivaţi de ingenol folosiţi ca substanţe medicamentoase, în literatura de specialitate se foloseşte codificarea PEP005. Există numeroase studii clinice care investighează eficienţa tratamentului cu PEP005, în special în keratoza actinică şi în carcinoamele dermice.
Keratoza actinică reprezintă leziuni premaligne ale arealelor dermice expuse cronic la lumina solară şi care apar în special la persoanele cu ten deschis, pe faţă, buze, dosul palmelor, antebraţe şi pe chelie. Cauza acestor modificări dermice o reprezintă expunerea cumulativă la radiaţiile UV în timpul vieţii, motiv pentru care se vorbeşte şi despre keratoza solară.
În cursul anilor se formează pete sau plăci rugoase care se descuamează, iar culoarea acestora este de la normală până la brun-roşiatică, întinzându-se pe o suprafaţă de câţiva mm până la câţiva cm. De regulă, într-un anume areal apar mai multe astfel de formaţiuni, keratoza actinică fiind privită ca un carcinom epitelial in situ.
Keratozele actinice trebuie tratate: topic, prin crioterapie, terapie fotodinamică sau cu ingenol mebutat/angelat care induce apoptoza celulelor tumorale.
Experimentele in vivo, in vitro şi clinice pe subiecţi umani au demonstrat eficienţa ingenol mebutatului, ştiindu-se în momentul de faţă că acesta inhibă mutaţiile induse de radiaţiile UV asupra genei p53 tumorsupresoare dependent de doză, determinând apoptoza celulelor cu rată de mitoză crescută.
În concentraţii mari, aşa cum se realizează la aplicare topică în epiderma superioară, compusul bioactiv acţionează citotoxic, astfel încât celulele canceroase mor în decurs de 24 de ore.
Aplicat în concentraţii mai mici, derivatul de ingenol fixează şi modulează proteinkinaza C, urmarea fiind declanşarea unei cascade de reacţii imunologice proinflamatoare.
Se eliberează în cadrul acesteia citokine cum ar fi IL6, IL8, TNFα, iar celulele endoteliale sunt activate producând selectină E. Această moleculă-semnal atrage granulo- citele neutrofile importante pentru realizarea unui efect de durată.
Mai ales razele UV-B conduc la formarea în piele a unor dimeri pirimidinici ai ADN-ului şi ARN-ului. Pentru cheratinocite, aceasta înseamnă mutaţii şi transformări neoplazice. De asemenea, unele Papiloma virusuri umane cutanate, care se găsesc în celulele modificate, acţionează tumorigen.
La fiecare a zecea persoană astfel afectată şi la fiecare al treilea pacient care suferă suplimentar de o imunosupresie, din keratoza actinică ia naştere un carcinom epitelial (carcinom al celulelor scuamoase). Trecerea dintr-o fază în alta este cursivă, iar 9/10 tumori apar în regiunea feţei. Ele sunt infiltrante şi distructive, putând metastaza.
Un grup de cercetători au investigat în ultimii ani eficienţa latexului de Euphorbia peplus într-un studiu clinic de fază I/II la aplicare topică în tratamentul carcinomului de celule bazale (BCC), al carcinomului de celule scuamoase (SCC) şi carcinomului intra- epitelial (IEC).
Au fost incluşi în studiu 36 de pacienţi cu un total de 48 de leziuni canceroase, dintre care 43% nu reacţionaseră la alte tratamente, iar 35% prezentau leziuni în zone nefavorabile cum ar fi ceafa şi capul.
30% dintre leziuni depăşeau diametrul de 2 mm. S-au aplicat topic 100-300 μl de latex, o dată/zi, 3 zile succesive. După o lună de la aplicare răspunsul a fost pozitiv la 82% pentru BCC, 94% pentru IEC şi 75% pentru SCC.
După 15 luni de la aplicarea iniţială, rata răspunsului pozitiv s-a păstrat la 57%, 75% şi respectiv 50% dintre pacienţi. Pentru leziunile superficiale (mai mici de 16 mm), rata păstrării răspunsului a fost de 100% pentru IEC şi 78% pentru BCC.
Mod de utilizare
Pentru Picato®, medicamentul aprobat în 2012 de Comisia pentru Medicamente Umane a Comunităţii Europene şi adus între timp pe piaţa farmaceutică, domeniul de indicaţie specificat îl reprezintă tratamentul topic al keratozei actinice nehiperkeratotice, nehipertrofe (care se bazează pe patru studii clinice multicentrice, randomizate, dublu orb), precum şi al carcinoamelor dermice şi verucelor.
Descriere botanică
Euphorbia peplus L. (sin. Tithymallus peplis Gaertn.), laptele câinelui, este o specie originară din zona mediteraneeană şi Peninsula Arabia, răspândită ca buruiană şi exportată în cursul ultimelor secole în America de Nord şi Centrală, precum şi în Australia.
Specia, aparţinând familiei Euphorbiaceae, este o plantă anuală sau bianuală, ierboasă, cu o rădăcină fuziformă, subţire, de regulă ramilicată şi o tulpină erectă de 4-35 cm. La rândul ei, tulpina este ramificată începând încă de la bază, numai rareori fiind solitară.
Este uşor rotunjită, de culoare verde-deschis cu aspect mat, cu dungi, uneori având porţiuni înroşite. Frunzele opuse sunt disperse, invers ovale pană la perfect rotunde, amplexicaule, înconjurând tulpina aproape complet cu baza.
La rupere, planta secretă un latex care se formează în laticifere neorganizate.
Aplicai pe piele, latexul determină iritaţie, arsură, inflamaţie cu aspect erizipeliform şi pustule.
Planta în sine este o achiziţie recentă pentru medicina umană, din latexul ei extrăgându-se componenta denumită ingenol, o diterpenă cu potenţial terapeutic ridicat.
Compoziţie chimică
În latex se găsec esteri ai unor polioli diterpenici care ţin de trei structuri de bază ipotetice: tigrian, ingenan şi dafnan. Predominanţi sunt derivaţii alcoolilor ingenol şi 12-dezoxiforbol.
Pe lângă aceştia, latexul mai conţine o serie de triterpene, reprezentate în special de compuşi tetraciclici din seria lanostan (cicloartenol), seria eufan (eufol, euforbol, tirucalol) sau derivaţi pentaciclici de oleanan, lupan şi ursan.
Triterpenolii sunt liberi sau esterificaţi cu diverşi acizi graşi (C2, C10, C12, C16, C18); alături de acidul acetic, ceilalţi acizi graşi sunt preponderent nesaturaţi. În plus, latexul mai conţine acid D-glucaric şi acid forbic.
De asemenea, mai conţine elagitaninuri şi galotaninuri, geraniina stând la baza taninurilor dimere hidrolizabile din Euphorbiaceae în general.
Totodată, în latex mai apare amidonul ca substanţă de rezervă (nu de excreţie), acesta având un aspect microscopic caracteristic, fuziform (în formă de beţigaşe sau oase).
Dintre alcoolii diterpenici, compusul interesant pentru terapeutică este ingenolul, din laptele câinelui separându-se ingenol-20-acetat-3-angelat, cunoscut şi ca factorul Euphorbia PE1, şi 20-dezoxi-ingenol-3-angelat, aşa-numitul factor PE2.
Siguranţă în administrare
În cadrul unui studiu de fază II efectuat recent cu PEP005 în BCC, realizat în opt clinici dermatologice din Australia pe un număr de 60 de pacienţi cu diagnostic confirmat histologic, ale căror leziuni aveau dimensiuni de 4-15 mm, s-a urmărit mai puţin eficienţa aplicării gelului, evaluându-se în primul rând siguranţa tratamentului.
Pacienţii au fost împărţiţi prin randomizare în două loturi mari, verum şi placebo. Grupul verum a fost subdivizat în trei subgrupe la care în zilele 1 şi 2 ale experimentului s-a aplicat gelul cu ingenol mebutat în trei concentraţii diferite: 0,0025%, 0,01%, 0,05%, în timp ce alţi bolnavi şi-au aplicat preparatul medicamentos în zilele 1 şi 8 la aceleaşi concentraţii.
Pentru fiecare protocol de tratament din grupul verum s-a constituit un subgrup placebo, care însă nu a aplicat decât gel simplu pe leziuni.
S-au notat incidenţa şi severitatea efectelor adverse apărute la nivel dermic, dar şi ale răspunsului la tratamentul aplicat după 85 de zile de la începerea experimentului. Incidenţa efectelor adverse a fost scăzută :
- un pacient care a aplicat pe piele gelul de concentraţie 0,05% a reclamat pătarea tegumentului şi uscarea acestuia în jurul leziunii; eritem la nivelul zonei de aplicare;
- dureri la nivelul zonei de aplicare şi dureri de cap (la câte 2 pacienţi);
- în 6 cazuri răspunsul dermic a fost mai puternic (eritem).
În ceea ce priveşte eficienţa la aplicare, s-a constatat că aceasta este maximă dacă se foloseşte concentraţia de 0,05%, în două zile consecutiv. Dintre cei 8 pacienţi trataţi conform schemei A (PEP005, două zile consecutiv şi o concentraţie de 0,05%), la 5 (63%) dispăruseră total leziunile la sfârşitul perioadei de studiu (85 de zile).
Provenienţă: Euphorbia peplus L.
Furnizează produsul: PEP005 (ingenol mebutat/angelat)