Utilizări tradiţionale

Digitalis lanata nu este o plantă care să fi fost utilizată în trecut pentru rolul medicinal; ea a intrat în terapeutică abia în secolul XX, ca urmare a studiilor intense efectuate în cadrul genului Digitalis, pentru identificarea unor noi surse de cardioglicozide.

„Istoria” frunzelor de degeţel roşu este veche. Digitalis purpurea este o plantă care se pare că a început să fie utilizată în terapeutică abia începând cu secolul al XI-lea, pentru ca doar în secolul al XIII-lea să fie recomandată în culegerile botanice ale vremii pentru obţinerea unor medicamente de uz extern.

Prima imagine a plantei a fost publicată de Fuchs, sub denumirea de Campanula silvestris sau Digitalis purpurea, dar la vremea aceea (secolul al XVI-lea) planta nu era folosită drept cardiotonic, necunoscându-i-se aceste calităţi, fiind considerată o plantă periculoasă.

Frunzele de degeţel roşu au fost utilizate de către medicii din Myddfai, recomandate de către Parkinson în 1640 şi considerate ca având proprietăţi antiepileptice, fiind menţionate în London Pharmacopoeia în 1650.

Abia după ce doctorul William Withering a examinat în 1775 un „ceai” folosit de o tămăduitoare din Shropshire în tratamentul hidropiziei din insuficienţa cardiacă, descoperind efectul diuretic, dar şi cardiotonic, planta a început să fie cunoscută şi utilizată în terapie, unde şi-a câştigat o poziţie aparte.

Acţiuni farmacologice şi întrebuinţări

Heterozidele cardiotonice din Digitalis lanatae folium, de aproximativ trei ori mai active decât cele din Digitalis purpureae folium, se utilizează în tratamentul insuficienţei cardiace. De asemenea, se mai administrează în ateroscleroză, hipertensiune arterială, astm cardiac şi defecte valvare.

Tratamentul insuficienţei cardiace este diferit în funcţie de stadiul bolii. Astfel, în stadiile III şi IV (după NYHA) se administrează glicozide cardiotonice pure, singure sau în combinaţie cu medicamente coronarodilatatoare sau stimulente ale circulaţiei, în timp ce în insuficienţa cardiacă uşoară (stadiile I şi II după NYHA) se administrează preparate care conţin fie pulberi titrate (normate), fie extracte standardizate obţinute din produse vegetale ce conţin cardioglicozide de ordinul II (Adonis, Convallaria, Scilla) sau alte principii cardiotrope. În acest caz nu este vorba de o terapie cauzală, ci doar simptomatică.

Alegerea preparatului care urmează a fi prescris se face, primar, în funcţie de stadiul insuficienţei cardiace şi de gradul de reducere (dovedit clinic) a capacităţii de efort a cordului.

Pentru pulberea titrată de Digitalis purpurea, Farmacopeea europeană prevede stabilirea activităţii biologice şi a echivalentului de activitate.

Glicozidele digitalice şi cele digitaloide (denumire generică atribuită cardioglicozidelor provenite din alte specii decât cele de Digitalis care acţionează asemănător digoxinei/digitoxinei) nu se deosebesc în ceea ce priveşte acţiunea (calitatea acţiunii) asupra cordului şi mecanismul de acţiune biochimic şi electrofiziologic. În schimb, se deosebesc prin farmacocinetică, intensitatea şi durata acţiunii, biodisponibilitate.

Atât glicozidele digitalice, cât şi cele digitaloide acţionează:

inotrop pozitiv – cresc forţa de contracţie a muşchiului cardiac, ceea ce determină o amplitudine mai mare a contracţiei şi un volum mai mare de sânge/contracţie;
cronotrop negativ – încetinesc frecvenţa cardiacă (mărită pe cale reflexă în cazul insuficienţei cardiace manifeste);
dromotrop negativ – reduc viteza de conducere atrioventriculară a excitaţiei;
batmotrop pozitiv – favorizează, prin scăderea pragului de excitaţie, o reducere a fazei refractare;
tonotrop pozitiv – cresc tonusul muşchiului cardiac.

Glicozidele digitalice şi cele digitaloide, în stare pură sau din extracte, acţionează calitativ identic. Mecanismul de acţiune se bazează pe eliberarea ritmică intracelulară de Ca²⁺ pe calea inhibării ATP-azei Na⁺/K⁺ membranare Mg²⁺-dependente. Se presupune că receptorii pentru glicozidele cardiotonice sunt identici cu porţiunea extracelulară a ATP-azei membranare.

Prin fixarea pe receptor creşte nivelul intracelular de Na⁺ şi scade cel de K⁺. Urmarea este o creştere intracelulară a schimbului dintre Na⁺ şi Ca²⁺ concomitentă scăderii capacităţii de fixare a Ca²⁺ în reticulul sarcotubular, ceea ce conduce la o creştere a nivelului ionilor de calciu liberi. Prin aceasta este activată ATP-aza actomiozinică şi, ca urmare a unei mai bune utilizări a ATP, forţa de contracţie a miocardului creşte.

Lanatozida C se caracterizează printr-un efect cardiotonic rapid, dar de scurtă durată; se administrează mai ales pe cale orală.

Lipsită de gruparea acetil din catena glucidică, desacetil-lanatozida C este mai solubilă în apă comparativ cu lanatozida C. Se administrează pe cale intravenoasă, acţiunea cardiotonică instalându-se după 15-20 de minute.

La administrare orală, acetildigitoxozida (desglucolanatozida C) se absoarbe în proporţie mai mică comparativ cu digitoxozida, iar efectul cardiotonic este de durată mai scurtă. Acetildigitoxozida se administrează atât oral, cât şi intravenos.

Digoxozida are o durată de acţiune mai mare comparativ cu lanatozida C. Digoxozida este mai polară decât digitoxozida (glicozidă secundară din Digitalis purpureae folium), motiv pentru care se absoarbe în proporţie mai mică la nivel intestinal (60-80%), are o capacitate de legare de proteinele plasmatice mai redusă (20%) şi se elimină preponderent pe cale renală. Timpul de înjumătăţire este de aproximativ 40 de ore, iar rata zilnică de eliminare este de 20-25%. Efectul digitalic se instalează mai rapid, însă este de scurtă durată (4-8 zile). Digoxozida are o capacitate mai scăzută de cumulare şi, ca urmare, o toxicitate mai redusă comparativ cu digitoxozida.

În prezent, digoxozida reprezintă medicamentul de elecţie în tratamentul insuficienţei cardiace. De regulă, se administrează pe cale orală.

B-metildigoxina (medigoxina) este un produs de semisinteză cu proprietăţi asemănătoare digoxozidei; se obţine prin metilarea selectivă a grupării hidroxil de la carbonul 4 al digitoxozei terminale. La administrare orală, b-metildigoxina se absoarbe mai bine decât acetildigoxinele.

La administrare orală, acetildigoxinele se absorb în proporţie de 60-70%; au o capacitate de cumulare pe fibra miocardului mai scăzută comparativ cu digoxozida.

Mod de utilizare

Produsul vegetal reprezintă principala sursă de digoxozidă, lanatozida C şi desacetil-lanatozidă C (deslanozid) care intră în compoziţia a numeroase preparate medicamentoase, și anume:

digoxozida – Corlan® – soluţie injectabilă 0,25 mg/mL ;
Digoxin – comprimate 0,25 mg; soluţie injectabilă 0,5 mg/2 mL; soluţie uz intern 0,5 mg/mL;
Dilacor® – comprimate 0,25 mg; soluţie injectabilă 0,25 mg/mL ; soluţie uz intern 0,75 mg/mL;
Lanoxin® – soluţie uz intern 0,05 mg/mL; soluţie injectabilă 0,25 mg/mL;
Novodigal® – comprimate 0,2 mg ; soluţie injectabilă 0,2 mg/mL şi 0,4 mg/2 mL;
lanatozida C – Lanatozid C – drajeuri 0,25 mg;
desacetil-lanatozida C – Deslanozid – soluţie injectabilă 2 mg/mL.

B-metildigoxina intră în componenţa preparatului Lanitop®.

Sandolanid® conţine a-acetildigoxină, iar Allocor®şi Novodigal® conţin b-acetildigoxină. Derivaţii flavonici şi saponinele imprimă ambelor produse vegetale o acţiune diuretică; în plus, datorită proprietăţilor tensioactive, saponinele favorizează absorbţia heterozidelor cardiotonice.

Pentru Digitalis purpureae folium pulvis normatus, Farmacopeea europeană (2002) prevede un conţinut de 0,3% glicozide cardiotonice totale (0,04% digitoxozidă şi 0,025% gitoxozidă), o activitate biologică de 1 % exprimată în digitoxozidă şi un echivalent de activitate de 7,50-13,33 mg digitoxozidă/g pulbere normată.

Teoretic Digitalis purpureae folium pulvis normatus se indică în insuficienţa cardiacă la efort – stadiile I şi II (după NYHA), dar comprimatele din pulbere titrată de degeţel roşu nu se mai comercializează, complianţa fiind scăzută şi posibilitatea unui control riguros al dozajului nefiind dată.

Descriere botanică

Digitalis lanata Ehrh. (numită popular degeţel lânos) şi Digitalis purpurea L. (cunoscută ca degeţel roşu sau degetărel) sunt două specii înrudite care aparţin familiei Scrophulariaceae.

Ambele specii sunt plante bianuale sau perene, erbacee, cu rădăcina pivotantă, lungă de 20-30 cm şi groasă de până la 1 cm, foarte ramificată. În primul an, plantele formează o rozetă de frunze bazale, iar în al doilea an, pe tulpina floriferă neramificată (înaltă de 60-120 cm), se formează florile grupate într-un racem terminal.

Fructul este o capsulă ovoidă, de aceeaşi lungime cu caliciul persistent, în interiorul său găsindu-se seminţe mici, de culoare brună-ruginie.

La Digitalis lanata, frunzele din rozeta bazală sunt alungit-lanceolate, lungi de 12-25 cm şi late de 1,5-4 cm, cu marginile întregi, slab ondulate sau uşor crenat dinţate; cele tulpinale sunt alterne, eliptic-lanceolate, semi-aplexicaule. Toate frunzele sunt glabre, lucioase pe partea superioară. Florile sunt grupate într-un racem spiciform terminal, lung de 20-30 cm, şi sunt inserate pe 2-3 rânduri la subsuoara bracteelor lanceolate şi lânoase.

Au lungimea de 2,5-3 cm şi caliciul cu lacinii lanceolate şi acute, iar corola brună-gălbuie la exterior şi brună-ruginie, reticulată în interior, formată dintr-un tub globulos, având un labiu superior scurt, în timp ce labiul inferior este trilobat, lobul mijlociu având lungimea egală cu a tubului corolei.

La degeţelul roşu, Digitalis purpurea L., frunzele bazale, destul de variabile ca formă şi mărime, sunt lungi de 10-30 cm şi late de 8-12 cm, de obicei oval-lanceolate, cu marginea crenelată şi cu peţiol lung şi aripat. Pe faţa superioară a limbului se găsesc peri scurţi şi mari, în timp ce faţa inferioară este mai pubescentă. Frunzele tulpinale sunt alterne, cele inferioare peţiolate, iar cele superioare sesile.

Nervurile de ordinul II şi III se anastomozează, conferind frunzei un aspect reticulat. Florile în număr de 80-120 formează un racem terminal, fiind prinse cu un pedicel. Caliciul gamosepal este constituit din 5 lacinii oval-lanceolate, dintre care cea superioară este mai mică. Corola zigomorfă, de culoare roşie-purpurie, roz sau albă cu pete aureolate în interior, este bulbos campanulată, glabră la exterior şi tomentoasă în interior.

Corola este lungă de 3-3,5 cm şi lată de 2-3 cm, având un labiu superior rotunjit, emarginat şi un labiu inferior trilobat, cel mijlociu prelungindu-se ca o limbă.

Ambele specii au patru stamine dintre care cele inferioare au filamentul mai lung (3 cm), iar cele superioare mai scurt (2 cm), ovarul fiind superior şi prevăzut cu un stil lung.

La degeţelul roşu, seminţele au formă prismatică şi tegumentul este uşor alveolat.

De la ambele specii se utilizează frunzele, Digitalis lanatae folium respectiv Digitalis purpureae folium care prezintă un miros slab caracteristic şi gust amar. Digitalis purpureae folium furnizează produsul Digitalis purpureae pulvis normatus, care însă nu se mai utilizează ca atare în terapeutică. De asemenea, prin extracţie se obţine lanatozida C din degeţelul lânos, care prin prelucrare (hidroliză dirijată) furnizează digoxina, în timp ce din Digitalis purpurea se extrag digitoxina şi digoxina, toate utilizându-se în terapeutică.

Datorită formei liniar lanceolate, frunzele de degeţel lânos pot fi uşor confundate la recoltarea din flora spontană cu frunzele speciei Plantago lanceolata L. (pătlagină îngustă).

Specia Digitalis lanata este originară din centrul şi sud-estul Europei şi se cultivă în prezent în Olanda, Germania, Ungaria, Marea Britanie, Ecuador şi Statele Unite ale Americii. Digitalis purpurea este considerată a fi originară din vestul Europei, spre est arealul natural fiind limitat de lanţul Munţilor Alpi, iar spre nord ajungând până în sudul Peninsulei Scandinave, unde ocupă coasta vestică.

Limita sudică o constituie partea inferioară a Peninsulei Iberice. În America de Nord, Chile, sudul Australiei şi Noua Zeelandă apare sporadic. Creşte de la marginea pădurilor şi tufişurilor până în poieni şi pe locuri necultivate.

Compoziţie chimică

Digitalis lanatae folium conţine heterozide (glicozide) cardiotonice a căror concentraţie poate să depăşească 1 % ; din frunzele de degeţel lânos s-au mai izolat saponozide, digitanol-glicozide, antrachinone şi derivaţi flavonici.

Frunzele bazilare din primul an de vegetaţie conţin cantitatea cea mai ridicată de heterozide cardiotonice, în timp ce glicozidele cu utilizare în terapeutică (ca, de exemplu, lanatozida C) ating un nivel maxim în cel de-al doilea an de vegetaţie.

Heterozidele cardiotonice primare (existente în produsul vegetal proaspăt, precum şi în produsul stabilizat) au o structură asemănătoare celor izolate din frunzele de degeţel roşu, cu deosebirea că molecula de digitoxoză legată de b-glucoză este acetilată.

Pe lângă glicozidele seriilor A (aglicon : digitoxigenol), B (aglicon : gitoxigenol) şi E (aglicon : gitaloxigenol), produsul vegetal mai conţine heterozide cardiotonice aparţinând seriilor C (aglicon : digoxigenol) şi D (aglicon : diginatigenol).

Având o catenă glucidică acetilată la ultima unitate de digitoxoză, heterozidele cardiotonice primare din frunzele de degeţel lânos nu pot fi scindate de către digipurpidază, spre deosebire de cele din degeţelul roşu.

Dacă suferă o hidroliză alcalină cu pierderea radicalului acetil, se formează desacetil- heterozide care, având o catenă glucidică identică cu cea a glicozidelor primare din Digitalis purpureae folium, pot fi hidrolizate sub acţiunea digipurpidazei.

Sub acţiunea digilanidazei (b-glucozidază prezentă în frunzele proaspete de degeţel lânos), heterozidele cardiotonice primare (lanatozidele A, B, C, D, E) pierd unitatea terminală de b-glucoză din catena glucidică. Astfel iau naştere o serie de glicozide secundare (triglicozide acetilate la ultima unitate de digitoxoză din catena glucidică) care, prin degradare hidrolitică, dau naştere unor di- şi monoglicozide secundare.

Digoxozida (digoxina) este considerată heterozida principală din frunzele de degeţel lânos.

Frunzele de degeţel lânos mai conţin saponozide sterolice, digitanol-glicozide (aceleaşi ca la Digitalis purpureae folium), antrachinone, derivaţi flavonici, colină, acetilcolină, vitamina C, enzime (digilanidază).

În cazul frunzelor de Digitalis purpurea, principalele componente sunt reprezentate de heterozide cardiotonice cu structură de tip cardenolidic (catena laterală este constituită dintr-o lactonă pentaatomică nesaturată); alături de acestea, frunzele de degeţel roşu mai conţin saponozide sterolice, glicozide sterolice necardiotonice (digenol-heterozide sau glicozide digitanolice), derivaţi flavonici, antrachinone, glicozide fenolice, acizi polifenol-carboxilici, acizi organici, compuşi azotaţi, enzime.

Până în prezent, din frunzele de Digitalis purpurea L. au fost izolate peste 30 de heterozide cardiotonice, conţinutul variind între 0,1 şi 0,4%. Dependent de structura agliconului, heterozidele cardiotonice din frunzele de degeţel roşu sunt împărţite în trei serii. Heterozidele cardiotonice aparţinând seriei A au drept aglicon digitoxigenolul, cele aparţinând seriei B, gitoxigenolul, iar cele aparţinând seriei E, gitaloxigenolul.

Produsul vegetal proaspăt, precum şi produsul vegetal stabilizat conţin trei heterozide cardiotonice primare: purpureaglicozida A, purpureaglicozida B şi glucogitaloxozida. Acestea sunt tetraglicozide a căror catenă glucidică este constituită din trei molecule de digitoxoză şi o moleculă terminală de b-glucoză. Glicozidarea se face la hidroxilul din poziţia 3 a nucleului sterolic.

În timpul uscării, sub acţiunea digipurpidazei (b-glucozidază prezentă în celulele frunzelor în proporţie de 0,001%), b-glucoza este îndepărtată. În acest mod, din purpureaglicozidele A, B şi glucogitaloxozidă iau naştere următoarele glicozide secundare (triglicozide): digitoxozida, cunoscută şi sub numele de digitalină, gitoxozida şi, respectiv, gitaloxozida. Digitoxozida (= digitoxina) este considerată heterozida principală din frunzele de degeţel roşu.

Digipurpidaza, fiind o b-glucozidază, este inactivă asupra glicozidelor secundare. În schimb, în condiţii necorespunzătoare de conservare, mai ales în mediu acid, digitoxozida, gitoxozida şi gitaloxozida pot suferi o serie de degradări hidrolitice cu formarea de noi glicozide secundare (di- şi monoglicozide).

Heterozidele cardiotonice din seria gitaloxigenolului sunt mai puţin stabile, dar la fel de active sau, după unii autori, mai active comparativ cu cele din seria digitoxigenolului.

Proporţiile relative dintre heterozidele celor trei serii (A, B, E) variază în limite largi. De regulă, în scop terapeutic se utilizează produsul vegetal provenit de la varietăţile cu un conţinut ridicat în heterozide ale seriei A (peste 50% din totalul heterozidelor cardiotonice).

Produsul vegetal mai conţine, în cantităţi mici, mono- şi diglicozide ale aceloraşi trei agliconi (digitoxigenol, gitoxigenol, gitaloxigenol) cu o catenă glucidică constituită din digitaloză şi glucoză.

Din produsul vegetal s-au izolat şi glicozide a căror catenă glucidică este acetilată. În afara glicozidelor menţionate, planta mai conţine saponozide sterolice lipsite de acţiune cardiotonică; agliconii acestor saponozide (digitogenol, digalogenol, gitogenol, tigogenol) au o structură spirostanică, catena glucidică, de cele mai multe ori ramificată, fiind constituită, în principal, din glucoză, galactoză şi xiloză.

Se găsesc în cantităţi mari în seminţe. Glicozidele sterolice necardiotonice (digitalonină, diginozidă, digifolozidă, digipronozidă) nu prezintă ciclul lactonic nesaturat şi, ca urmare, nu dezvoltă efecte cardiotonice.

Din frunzele de degeţel roşu s-au mai izolat flavonoide (heterozide ale apigenolului şi luteolinei, hesperidozidă, flavonoide polimetoxilate), glicozide fenolice (desramnozil-acteozidă, forsitiazidă, purpureazidele A şi B), precum şi o serie de derivaţi antrachinonici, acizi polifenolcarboxilici (acizii clorogenic, cafeic, ferulic, p-cumaric), acizi organici, compuşi azotaţi (acetilcolină, colină, acid nicotinic) şi enzime (digipurpidază).

Siguranţă în administrare

Efectele toxice se datorează unei sărăciri a muşchiului cardiac în K⁺ ca urmare a inhibării preluării intracelulare a acestuia (hipokaliemie). În funcţie de capacitatea de cumulare a glicozidei cardiotonice administrate, preparatele prezintă toxicităţi variabile.

Medicamentele conţinând glicozide digitalice se administrează numai la recomandarea medicului specialist.

Provenienţă: Digitalis lanata Ehrh., Digitalis purpurea L.
Furnizează produsele: Digitalis lanatae folium, Digitalis purpureae folium, Digitalis purpureae pulvis titratus, lanatozida C, digoxină, β-metil-digoxina